ليناغليبتين (Linagliptin)

القسم الأول: تعريف، الأسماء التجارية والأشكال الصيدلانية

ما هو دواء ليناجليبتين (Linagliptin)؟

ليناجليبتين هو دواء فموي خافض لسكر الدم، ينتمي إلى فئة دوائية تُعرف باسم مثبطات إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 (DPP-4 Inhibitors). يعمل الدواء عن طريق زيادة تركيز هرمونات الإنكريتين النشطة (Incretin hormones)، مما يحفز إفراز الأنسولين من البنكرياس بطريقة تعتمد على مستوى الجلوكوز في الدم، ويقلل من إفراز هرمون الجلوكاجون. يُستخدم هذا الدواء كعلاج مساعد مع النظام الغذائي والتمارين الرياضية لتحسين التحكم في نسبة السكر في الدم لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع الثاني.

الأسماء التجارية

تتوفر مادة ليناجليبتين بأسماء تجارية مختلفة، سواء كدواء مفرد أو ضمن تركيبات مركبة:

• الاسم التجاري الأشهر (مفرد): تراجينتا (Tradjenta) - (في الولايات المتحدة).
• أسماء تجارية عالمية وعربية (مفرد): تراجينتا (Trajenta) - (الاسم الشائع في أوروبا، المملكة المتحدة، ومعظم الدول العربية مثل السعودية ومصر).
• أسماء تجارية لتركيبات مركبة (Combination Products):
  • جينتاديتو (Jentadueto): يحتوي على (ليناجليبتين + ميتفورمين).
  • جليكسامبي (Glyxambi): يحتوي على (ليناجليبتين + إمباجليفلوزين).
  • تريجاردى إكس آر (Trijardy XR): تركيبة ثلاثية تحتوي على (ليناجليبتين + إمباجليفلوزين + ميتفورمين ممتد المفعول).

الأشكال الصيدلانية والتركيزات

يتوفر دواء ليناجليبتين (كمستحضر أحادي المادة الفعالة) في الشكل والتركيز التالي:

• الأقراص (Tablets): بتركيز 5 مجم.
  • وصف القرص: أقراص مغلفة، مستديرة، محدبة الوجهين، ذات لون أحمر فاتح.

ملاحظة: في التركيبات المركبة، قد يتواجد ليناجليبتين بتركيزات أخرى (مثل 2.5 مجم أو 5 مجم) مدمجة مع مواد فعالة أخرى في قرص واحد.

القسم الثاني: دواعي الاستعمال والجرعات

الاستخدامات المصرح بها رسمياً (FDA-Approved)

وفقاً لهيئة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، يوصف دواء ليناجليبتين (Tradjenat) في الحالات التالية:

• علاج مساعد بجانب النظام الغذائي والتمارين الرياضية لتحسين التحكم في نسبة السكر في الدم لدى البالغين المصابين بداء السكري من النوع الثاني (Type 2 Diabetes Mellitus).

قيود الاستخدام:

• لا يُستخدم لعلاج مرض السكري من النوع الأول (Type 1 Diabetes).
• لا يُستخدم لعلاج الحماض الكيتوني السكري (Diabetic Ketoacidosis).
• لم يتم دراسة الدواء في المرضى الذين لديهم تاريخ مرضي للإصابة بالتهاب البنكرياس.

استخدامات مصرح بها في المملكة المتحدة (UK Uses)

وفقاً للوكالة التنظيمية للأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في بريطانيا (MHRA) والمراجع البريطانية (BNF/EMC)، تشمل دواعي الاستعمال ما يلي:

• العلاج الأحادي (Monotherapy): يُستخدم بمفرده عندما يكون استخدام الميتفورمين (Metformin) غير ملائم بسبب عدم التحمل (Intolerance) أو وجود موانع استعمال مثل القصور الكلوي.
• العلاج المركب (Combination Therapy): يُستخدم بالاشتراك مع أدوية السكري الأخرى (بما في ذلك الأنسولين) عندما لا تكون تلك الأدوية كافية وحدها لتحقيق ضبط السكر في الدم.

الاستخدامات غير المصرح بها (Off-Label Uses)

تشير الأبحاث والدراسات السريرية إلى استخدامات محتملة للدواء خارج النطاق الرسمي (تحت الدراسة أو التجربة)، ومن أبرزها:

• متلازمة تكيس المبايض (PCOS): تجري دراسات لاستخدام مثبطات DPP-4 (ومنها ليناجليبتين) لتحسين مقاومة الأنسولين والاضطرابات الأيضية لدى النساء المصابات بتكيس المبايض، كبديل محتمل أو مساعد للميتفورمين.
• مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD): أظهرت بعض الدراسات أن ليناجليبتين قد يساعد في تحسين وظائف الكبد وتقليل دهون الكبد لدى مرضى السكري، ولكن النتائج لا تزال قيد البحث لتأكيد الفعالية السريرية الكاملة.

الجرعة وطريقة الاستخدام

الجرعة الموصى بها للبالغين هي:

• الجرعة القياسية: 5 مجم مرة واحدة يومياً.
• طريقة التناول: يمكن تناول القرص مع الطعام أو بدونه في أي وقت من اليوم.
• الجرعة المنسية: إذا فُقدت جرعة، يجب تناولها بمجرد تذكرها، ولكن لا يجوز تناول جرعة مضاعفة في نفس اليوم.

تعديلات الجرعة في حالات خاصة:

• القصور الكلوي (Renal Impairment): لا يلزم تعديل الجرعة؛ يمكن استخدامه بأمان حتى في الحالات الشديدة من القصور الكلوي.
• القصور الكبدي (Hepatic Impairment): لا يلزم تعديل الجرعة.

القسم الثالث: نقاط هامة قبل الاستخدام

تحذيرات واحتياطات هامة

قبل البدء في استخدام ليناجليبتين، يجب الانتباه إلى التحذيرات التالية:

• التهاب البنكرياس (Pancreatitis): تم الإبلاغ عن حالات التهاب بنكرياس حاد (بما في ذلك حالات مميتة). يجب التوقف عن تناول الدواء فوراً إذا ظهرت أعراض مثل ألم شديد ومستمر في البطن قد يمتد إلى الظهر، مع أو بدون قيء.
• نقص سكر الدم (Hypoglycemia): يزداد خطر انخفاض السكر عند استخدام ليناجليبتين مع محفزات الأنسولين (مثل السلفونيل يوريا) أو الأنسولين نفسه. قد يلزم تقليل جرعة تلك الأدوية لتجنب الهبوط.
• تفاعلات فرط الحساسية: تشمل الحساسية المفرطة، الوذمة الوعائية (Angioedema)، وتقشر الجلد. تحدث عادة خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج.
• ألم المفاصل الشديد (Severe Arthralgia): تم رصد حالات تعاني من آلام شديدة ومعيقة في المفاصل، وقد تحدث بعد يوم واحد أو سنوات من بدء العلاج. تزول الأعراض عادة عند إيقاف الدواء.
• الفقاع الفقاعي (Bullous Pemphigoid): قد يسبب الدواء بثوراً أو تآكلاً في الجلد يتطلب الاستشفاء؛ يجب إيقاف الدواء واستشارة طبيب جلدية في حال حدوث ذلك.
• فشل القلب (Heart Failure): على الرغم من أن الدراسات الخاصة بليناجليبتين لم تظهر زيادة واضحة في المخاطر، إلا أنه يجب توخي الحذر عند استخدامه لدى المرضى الذين لديهم عوامل خطر للإصابة بفشل القلب، ومراقبة علامات مثل ضيق التنفس أو زيادة الوزن السريعة.

موانع الاستعمال

يمنع استخدام ليناجليبتين في الحالات التالية:

• وجود تاريخ سابق لفرط الحساسية (Hypersensitivity) تجاه مادة ليناجليبتين أو أي من مكونات المستحضر الأخرى (مثل الشرى، الوذمة الوعائية، أو فرط نشاط القصبات الهوائية).

الأعراض الجانبية

تم تصنيف الآثار الجانبية أدناه حسب أجهزة الجسم ثم حسب الشيوع:

1. الجهاز التنفسي والعدوى (الأكثر شيوعاً):

• التهاب البلعوم الأنفي (Nasopharyngitis): هو العرض الجانبي الأكثر شيوعاً (يحدث بنسبة 5% أو أكثر).
• السعال (Cough).

2. الجهاز الهضمي:

• الإسهال (Diarrhea).
• الإمساك (Constipation): لوحظ بشكل أكبر عند استخدامه مع الأنسولين.
• تقرحات الفم والتهاب الفم (Mouth ulceration/Stomatitis): تم الإبلاغ عنها في فترة ما بعد التسويق.
• التهاب البنكرياس الحاد (نادر ولكنه خطير).

3. الجهاز العضلي الهيكلي:

• ألم العضلات (Myalgia).
• ألم المفاصل (Arthralgia): قد يكون شديداً في بعض الحالات.
• انحلال الربيدات (Rhabdomyolysis): تم الإبلاغ عنه في حالات نادرة جداً بعد التسويق.

4. الجلد والمناعة:

• الطفح الجلدي والشرى (Urticaria).
• الفقاع الفقاعي (Bullous pemphigoid).
• الوذمة الوعائية (Angioedema).

5. التمثيل الغذائي:

• ارتفاع نسبة الدهون الثلاثية (Hypertriglyceridemia) أو زيادة الوزن (عند استخدامه مع أدوية سكري أخرى محددة).
• نقص سكر الدم (عند استخدامه مع السلفونيل يوريا أو الأنسولين).

التداخلات الدوائية

• محفزات إنزيم CYP3A4 وبروتين P-gp القوية (مثل الريفامبين - Rifampin): تؤدي هذه الأدوية إلى تقليل تركيز ليناجليبتين في الدم وتقليل فعاليته. يوصى بشدة باستخدام بدائل علاجية أخرى عند الحاجة لاستخدام هذه المحفزات.
• الأنسولين ومحفزات إفرازه (مثل السلفونيل يوريا): كما ذكر سابقاً، الاستخدام المتزامن يزيد من خطر نقص السكر.

الاستخدام في فئات خاصة

• الحمل: البيانات المتاحة محدودة وغير كافية لتحديد المخاطر المرتبطة بالدواء. نظراً لأن السكري غير المنضبط يشكل خطراً على الجنين، يفضل عادة استخدام الأنسولين خلال الحمل تحت إشراف طبي دقيق.
• الرضاعة الطبيعية: يتواجد الدواء في حليب الأم في الدراسات الحيوانية، ولكن لا توجد بيانات حول وجوده في حليب الأم البشري. يجب الموازنة بين فوائد الرضاعة وحاجة الأم للدواء.
• الأطفال (أقل من 18 عاماً): لم تثبت سلامة وفعالية الدواء في الأطفال؛ حيث لم تظهر التجارب السريرية فعالية كافية في الفئة العمرية من 10 إلى 17 عاماً.
• كبار السن: لا توجد فروق سريرية هامة في الأمان أو الفعالية بين كبار السن والشباب، ولا يلزم تعديل الجرعة بناءً على العمر.

القسم الرابع: تأثيرات الدواء الديناميكية والحركية الدوائية

تأثيرات الدواء الديناميكية (Pharmacodynamics)

يرتبط ليناجليبتين بإنزيم DPP-4 بشكل عكسي (Reversible)، مما يؤدي إلى زيادة تركيز هرمونات الإنكريتين (GLP-1 و GIP). يعزز هذا الارتباط إفراز الأنسولين ويقلل من إفراز الجلوكاجون بطريقة تعتمد على مستوى الجلوكوز في الدم (Glucose-dependent)، مما يؤدي إلى تحسين تنظيم توازن الجلوكوز.

يتميز ليناجليبتين بانتقائية عالية جداً؛ حيث يرتبط بإنزيم DPP-4 ويثبطه بشكل انتقائي دون التأثير على إنزيمات أخرى مشابهة (مثل DPP-8 أو DPP-9) عند التركيزات العلاجية. كما أظهرت الدراسات عدم وجود تأثير سلبي على كهرباء القلب (Q-T interval) عند الجرعات العلاجية أو حتى عند جرعات تصل إلى 20 ضعف الجرعة الموصى بها.

حركية الدواء (Pharmacokinetics)

تتميز حركية ليناجليبتين بملف فريد مقارنة بمثبطات DPP-4 الأخرى، وفيما يلي التفاصيل:

1- الامتصاص (Absorption)

يصل الدواء إلى أعلى تركيز له في البلازما (Tmax) بعد حوالي 1.5 ساعة من تناول الجرعة. يبلغ التوافر الحيوي المطلق (Absolute Bioavailability) حوالي 30%. عند تناول الدواء مع وجبة عالية الدهون، يقل معدل الامتصاص قليلاً (حوالي 15% في Cmax)، لكن هذا التغيير لا يعتبر مهماً سريرياً؛ لذا يمكن تناول ليناجليبتين مع الطعام أو بدونه.

2- التوزيع (Distribution)

يتوزع ليناجليبتين بشكل واسع في أنسجة الجسم، حيث يبلغ حجم التوزيع الظاهري (Apparent Volume of Distribution) حوالي 1110 لتر. يعتمد ارتباط الدواء ببروتينات البلازما على تركيزه؛ ففي التراكيز المنخفضة يرتبط بنسبة عالية (حوالي 99%)، بينما تقل النسبة (إلى 75-89%) عند التراكيز الأعلى نتيجة لتشبع الارتباط بإنزيم DPP-4.

3- الاستقلاب (Metabolism)

يعتبر التمثيل الغذائي (الأيض) مساراً ثانوياً جداً للتخلص من ليناجليبتين. يتم إخراج الغالبية العظمى من الدواء (حوالي 90%) دون تغيير كيميائي. يتم استقلاب جزء صغير جداً إلى مستقلب غير نشط دوائياً، ولا يساهم هذا المسار بشكل كبير في التخلص من الدواء.

4- الإخراج (Excretion)

يتم التخلص من ليناجليبتين بشكل رئيسي عن طريق البراز (عبر الجهاز المعوي الكبدي - Enterohepatic system) بنسبة تصل إلى 80%، بينما يتم إخراج نسبة ضئيلة فقط (حوالي 5%) عن طريق البول. هذا يفسر لماذا لا يحتاج الدواء إلى تعديل الجرعة في حالات القصور الكلوي. يمتلك الدواء عمر نصفي طويل (Terminal half-life) يصل إلى 200 ساعة بسبب ارتباطه المشبع بإنزيم DPP-4، لكن العمر النصفي الفعال للتراكم الدوائي (Effective half-life) هو حوالي 12 ساعة، مما يدعم استخدامه بجرعة واحدة يومياً.